心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、生命を脅かすようなストレスにさらされた後に生じる、破壊的な精神疾患である。

PTSDに対するいくつかの心理療法は有効性が証明されていますが、その複雑さと専門家のトレーニングが必要なこともあり、普及には至っていないのが現状です。
さらに、トラウマに焦点を当てた曝露型心理療法は、PTSD患者にとって非常に困難であり、最初は覚醒と回避の高まりを引き起こし、治療効果が得られる前に治療が中断してしまうことがあります。
PTSDの薬物療法の選択肢は、実証された有用性がさらに限られており、20年前にPTSDの治療薬としてFDAが承認したのは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のparoxetineとsertralineの2剤のみ（およびvenlafaxine extended releaseは有効性を示したがFDAに承認されなかった）であった。
また、これらの薬剤は治療効果よりも先に副作用を引き起こすことが多く、早期中止の一因となっています。
その後、PTSDの治療薬として多くの薬剤が研究されましたが、有効性を証明する決定的な証拠はありませんでした。
プラゾシンやクエチアピン、リスペリドンなどの非定型抗精神病薬には成功例も失敗例もありますが。
このような現状から、新しい治療法、特にPTSDの新規ターゲットや薬剤開発の優先順位付けが求められています。

本号では、Adriana Feder医学博士らが、PTSD患者に対するケタミンの反復静脈内投与に関する重要な試験結果を発表している。
この論文は、PTSDに対するケタミンの単回投与に関する彼らの研究のフォローアップであり、ケタミンの反復投与がいずれPTSDとの闘いにおいて役割を果たすかもしれないという説得力のある議論を展開している。
この小規模な研究では、2週間にわたって6回のケタミン静注を行った場合、ミダゾラム（精神作用のある対照薬）と比較して明らかな優位性が示され、ミダゾラム投与群の5分の1に対して、ケタミン投与群の3分の2の患者が反応したと見なされました。
精神衛生に関する研究では珍しく、中間解析の結果、ケタミンがミダゾラムに対して克服できないほどのリードを持っていることが明らかになったため、試験は早期に中止された（事前に予定されていた40人ではなく30人の患者が登録された）。
反応（症状の30％軽減と定義）は寛解を意味せず、耐久性も再発までの期間中央値が27.5日とまだ限られていたが、それでもこれらは迅速かつ強固な効果であり、ケタミンの静脈内投与（およびおそらく他の投与方法）がPTSDの治療として非常に大きな可能性を秘めていることが示唆された。
この結論は、「どのように」「なぜ」といった多くの疑問を生じさせる。

ケタミンはN-methyl-D-aspartate受容体の拮抗薬であるが、その受容体への作用が抗うつ作用、ひいては抗PTSD作用をもたらすかどうかはまだ不明である。
大うつ病性障害とPTSDには強い多因子遺伝的な関連があることから、治療法にはかなりの重複があると予想されます。
また、予備的研究において、社会不安障害や強迫性障害の症状を緩和することが示されていることから、ケタミンの汎診断的治療効果や回復促進効果について考察したくなるかもしれない。
これは記述的には正しいかもしれないが作用メカニズムの理解には何の役にもたたないだろう。
同様に、ケタミン反応性障害の病態生理の根底にあるグルタミン酸機能障害に関する仮説を検証することは魅力的に思えるかもしれないが、SSRI反応性を精神障害の生物学と関連づけようとする数十年の研究は、まだ有益であるとは証明されていない。
とはいえ、ケタミンの作用機序を理解することは非常に重要であり、また、ケタミンの異なる特性が異なる疾患に対する効果をもたらす可能性にも心を開いていかなければならないだろう。

しかし、この研究で見られたような大規模で印象的な効果があれば、精神科医が「どのように作用するのか」から「いつから使えるのか」という段階まで先に進みたくなっても仕方がないだろう。
この研究では、治療必要数（NNT)が2人という驚くべき数字であり、治療の忍容性も高く、ケタミンはすでに広く使用されている。
すなわち、適応外の静脈内または筋肉内投与、あるいはFDA承認の経鼻エスケタミンとして、治療抵抗性のうつ病または急性自殺傾向のあるうつ病に使用されている。

しかし、Federらが賢明にも助言しているように、ケタミンがPTSDの治療において本格的に使用できるようになるには、まだ多くの課題が残っているのだ。
この研究では、合計15人の患者がケタミンを繰り返し静脈内投与された。
このような小規模で専門的に実施された試験は、反応性と忍容性が必然的に均一ではない大規模サンプルでの治療法の研究に弾みをつけるには素晴らしいものである。
また、ケタミンやエスケタミンは治療抵抗性うつ病の治療における空白を埋めているのに対し、このPTSD研究の患者は、治療抵抗性PTSD（現在のところ、広く受け入れられている定義はない）であるために登録されたのではないことを覚えておくことが重要である。
しかし、この試験に参加した患者の半数は、他の患者よりも治療抵抗性が高いと予想される性的暴行や性的虐待にさらされた経験があり、約半数は他の薬物療法や心理療法を受けているにもかかわらず試験に参加するほど症状が強く、しかも反応はしっかりしたものだった。
この観察は、ケタミンがいずれ治療抵抗性PTSDの管理において重要な役割を果たすことを示唆するものである。
しかし、その治療的位置づけを確立するための作業が必要である。

最後に、PTSDのような薬物・アルコール依存の増加と強く関連する疾患において、ケタミンという乱用されうる薬物を使用することについて、どの程度心配すべきでしょうか。
この研究では、過去3ヶ月間に使用障害があった人を意図的に除外している。
この疑問に答えるには、ケタミンが薬理学的に「不適応な記憶を書き換える」ことを示唆する動物およびヒトの研究によって裏付けられた、物質使用障害の治療にも使用されていることを考慮に入れなければならない。
この効果を得るためには、ケタミンが不適応記憶（PTSDの場合は「外傷性記憶」に置き換える）と対になったとき、その再固定化を妨害し、それによってその記憶を弱めるか消滅させるという仮説がある。
今回のケタミン静注の研究では、薬物を投与する際に意図的にトラウマ記憶を呼び起こすようなペアリングはしていないのに、症状が改善されたのです。
では、薬物が投与されたとき、患者はトラウマについて考えており、この不測の組み合わせがケタミンの速効性を発揮するのに十分だったということなのだろうか。
もしそうだとすれば、ケタミン投与時にもっと意図的にトラウマを思い出すことで、さらに強い（そしておそらくより長く続く）効果が得られる可能性はないだろうか。
これは検証可能な前提であり、もしそれが支持されるなら、PTSDに対するケタミンはより特別なものになるだろう。

(The American Journal of Psychiatry: Ketamine for PTSD: Well, Isn’t That Special,
Murray B. Stein, M.D., M.P.H., Naomi M. Simon, M.D., M.Sc. より）